Das Trilussa Palace Hotel liegt in Trastevere, dem Stadtviertel von Rom, das für sein lebhaftes Nachtleben, für seine typischen Gasthäuser, den Flohmarkt von Porta Portese und die entzückende Piazza Santa Maria in Trastevere überall berühmt ist. Unter den 4 Sterne Hotels von Trastevere verfügt es dank seiner Nähe zu den wichtigsten öffentlichen Verkehrsmitteln über eine besonders bequeme Lage. Mit diesen erreicht man in wenigen Minuten Kolosseum, Piazza Navona, Petersdom, den spanischen Platz und sämtliche weiteren Sehenswürdigkeiten Roms.
Das Trilussa Palace Hotel eignet sich aber auch für Kunden, die ein Hotel in Rom aus geschäftlichen Gründen aufsuchen. Der Bahnhof Rom - Trastevere, an dem der Zug FR1 hält (welcher das Messegelände Nuova Fiera di Roma und den Flughafen Fiumicino erreicht), liegt nur 500 Meter vom Hotel entfernt (2 Haltestellen mit der Straßenbahn Nr. 8). In unmittelbarer Nähe des Hotels befinden sich das Istituto Centrale per il Restauro (Restaurationsinstitut), das Kultusministerium und das Steuerministerium, das Krankenhaus Ospedale Nuovo Regina Margherita und das Krankenhaus San Camillo.
Abends erwacht rund um das Trilussa Palace Hotel das Viertel Trastevere mit seinen zahlreichen Lokalen (Önotheken, typische Gasthäuser und Szenelokale) und am Sonntag reichen die bunten Marktstände von Porta Portese bis vor die Türen des Hotels.