O Trilussa Palace Hotel encontra-se situado em Trastevere, o bairro de Roma conhecido pela animada vida nocturna, pelas "trattorie" (tascas) típicas, pelo mercado da Porta Portese e pela encantadora piazza di Santa Maria em Trastevere. Entre os hotéis de 4 estrelas em Trastevere desfruta de uma localização muito cómoda, graças à proximidade com as paragens dos meios de transporte públicos que chegam em poucos minutos ao Coliseu, à piazza Navona, a San Pietro, à piazza di Spagna e a todos os locais mais belos e célebres de Roma.
O Trilussa Palace Hotel é ideal também para quem necessita de se hospedar num hotel em Roma em viagem de negócios. A estação ferroviária de Roma Trastevere, onde pára o comboio FR1 que faz a ligação à Nova Feira de Roma e ao Aeroporto de Fiumicino, encontra-se a 500 metros do hotel (2 paragens mediante o eléctrico nº 8). Próximo do hotel encontram-se também o Istituto Centrale per il Restauro (Instituto Central para o Restauro), os gabinetes do Ministero della Pubblica Istruzione e dell'Entrate (Ministério da Educação e Ministério das Finanças), o Hospital Novo Regina Margherita e o San Camillo.
À noite, os arredores do Trilussa Palace Hotel encontram-se animados pelos inúmeros estabelecimentos de animação nocturna de Trastevere (enotecas, "trattorie" (tascas) típicas e estabelecimentos de animação nocturna da moda) e ao domingo de manhã, o pitoresco mercado da Porta Portese, com as suas bancas coloridas, chega até em frente ao hotel.